生殖细胞肿瘤（GCTs）根据起源分为性腺生殖细胞肿瘤和性腺外生殖细胞肿瘤。性腺外生殖细胞肿瘤主要发生于中枢神经系统（CNS）、纵隔、腹膜后及骶尾部。这类恶性肿瘤最常见于儿童、青少年和年轻成人人群。鼻腔内生殖细胞肿瘤的发病率极低，仅有 6 例病例报道。本报告详细报道了一例 70 岁男性患者，该患者因左侧鼻腔肿物就诊，最终诊断为未成熟畸胎瘤。该病例的一个显著特点是通过免疫组化分析检测到SMARCA4（BRG1）缺失。此外，甲基化分析将该病例归为中枢神经系统生殖细胞肿瘤，具体为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。该分子特征为制定个体化治疗方案提供了依据，方案包括卡铂和依托泊苷联合局部放疗。该个体化治疗方案取得了良好效果，患者无复发超过 3 年。这强调了在性腺外生殖细胞肿瘤的治疗中需要精准治疗方案，尤其是发生于非典型解剖部位的肿瘤。本病例强调了对罕见生殖细胞肿瘤病例进行全面诊断评估和制定个体化治疗方案的重要性。有必要进行进一步的实证和临床研究，以加深对此类特殊病例的理解并完善其治疗方案。
背 景
生殖细胞肿瘤（GCTs）推测起源于原始生殖细胞（PGCs），主要在 20-30 岁年龄段发生于睾丸和卵巢等性腺组织。发生于这些典型部位之外的生殖细胞肿瘤占病例的不到 5%，被称为性腺外生殖细胞肿瘤。这类肿瘤典型地沿身体中线发生，尤其是中枢神经系统（CNS）、纵隔、腹膜后及骶尾部区域。中枢神经系统生殖细胞肿瘤主要诊断于儿童、青少年和年轻成人，发病率高峰在 12-16 岁。纵隔生殖细胞肿瘤最常见于 20-30 岁人群，腹膜后生殖细胞肿瘤的诊断中位年龄约为 40 岁，而骶尾部生殖细胞肿瘤主要见于新生儿和幼儿。生殖细胞肿瘤的组织学谱具有多样性，包括生殖细胞瘤/精原细胞瘤/无性细胞瘤、成熟和未成熟畸胎瘤、伴有体细胞型恶性肿瘤的畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌及胚胎性癌等亚型，均根据世界卫生组织定义的框架进行分类。
展开剩余89%▲摘自《2021年第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类》
近期的分子检测阐明了生殖细胞肿瘤的特征性遗传异常，包括12p染色体的反复获得，以及RTK、MAPK和PI3K信号通路中的频繁突变。有趣的是，生殖细胞瘤/精原细胞瘤与非生殖细胞瘤/非精原细胞瘤的甲基化模式存在显著差异，前者在全染色体范围内表现出异常低的甲基化水平，类似于原始生殖细胞的甲基化水平。值得注意的是，生殖细胞瘤和精原细胞瘤具有相似的甲基化谱，提示中枢神经系统和睾丸型生殖细胞肿瘤在生物学基础上存在相似性。
不包括发生于中枢神经系统、纵隔、腹膜后及骶尾部的性腺外生殖细胞肿瘤极为罕见。具体而言，发生于鼻腔内的生殖细胞肿瘤仅在极少数病例报告中被记载。因此，这类肿瘤的临床表现、潜在生物学特征及最佳治疗策略仍不明确。本研究报道了一例罕见的鼻腔内未成熟畸胎瘤病例，详细描述了其临床特征、组织病理学分析结果和生物学分析结果，并与中枢神经系统生殖细胞肿瘤进行对比。这种全面检查促成了从中枢神经系统生殖细胞肿瘤治疗策略中推断出的治疗方案的采用，最终实现了持续的肿瘤控制和良好的预后。
临床总结
患者男，70 岁，因左侧鼻腔持续性不适就诊，该不适在两个月内逐渐加重。在当地耳鼻喉科诊所进行的初步评估发现左侧鼻腔内存在肿块病变，转诊至东京大学附属医院耳鼻喉科以进行全面评估并制定治疗策略。初步体格检查除发现鼻塞外，未发现其他明显异常。患者无相关病史。头颅磁共振成像（MRI）显示一长约 5 cm的肿块，从左侧鼻腔延伸至鼻窦后段。病变T2信号强度不均匀，可见结节状及膜状结构，伴弥散受限（图1）。值得注意的是，未发现肿瘤侵犯颅腔或骨质侵蚀的迹象。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描显示病变内放射性示踪剂明显摄取（最大标准化摄取值：约 9），尽管未显示任何其他全身性病变迹象。涵盖颈部至盆腔区域的计算机断层扫描（CT）未发现其他病变。影像学表现与临床病程的综合分析导致鉴别诊断包括良性血管性病变，如毛细血管瘤或化脓性肉芽肿，同时基于影像学解读也考虑内翻性乳头状瘤。由于缺乏通过保守治疗自行消退的可能性，强调了建议手术切除的必要性。已向患者解释推荐手术方式的操作过程、预期风险及获益，患者签署知情同意书同意进行手术。
▲图1 初次就诊时的MRI检查
治疗干预措施包括对位于左侧鼻腔内的肿瘤进行内镜下手术切除。实现了大体全切除，同时仔细保留了邻近健康组织。
病理结果
病理检查显示，少量未成熟上皮组织嵌入大片肉芽组织样纤维间质中。具有圆形、深染细胞核及高核质比（N/C比）的异型细胞形成复杂的原始腺样或神经上皮样结构。可见无异型性的角化及非角化鳞状上皮，部分呈未成熟表现，胞质透亮。还可见少量浆液性或黏液性上皮。周围间质由成纤维细胞或肌成纤维细胞样梭形细胞组成，伴轻度异型性及大量毛细血管。细胞密度低，核分裂象极罕见。部分间质呈原始特征，伴黏液样或水肿性改变。可见管壁不规则增厚及平滑肌增生的血管，未检测到骨或软骨组织（图2A-C）。
▲图2 组织学检查结果
免疫组化结果显示，未成熟腺样或神经上皮样组织SALL4、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）或甲胎蛋白（AFP）部分表达阳性。特别值得注意的是，上皮细胞及部分间质细胞中BRG1（SMARCA4）表达完全缺失。相反，内皮细胞和免疫细胞保留BRG1表达，作为染色的阳性对照（图2D）。所有细胞均保留BRM（SMARCA2）和INI1（SMARCB1）表达，p53呈野生型染色模式，仅极少数细胞阳性。尽管未符合典型临床病理特征，但因无其他诊断更符合描述，故诊断为未成熟畸胎瘤。值得注意的是，对整个标本的全面检查未发现其他生殖细胞肿瘤成分，如生殖细胞瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌或胚胎癌。此外，未观察到以密集增生、高核质比的细胞为特征的胚芽成分。未发现支持畸胎癌肉瘤的成分。
分子遗传学结果
为证实病理诊断并深入探究肿瘤的分子基础，研究人员进行了包括甲基化谱和拷贝数变异在内的综合分析。从福尔马林固定石蜡包埋肿瘤标本中提取DNA。甲基化分析使用了由德国癌症研究中心（DKFZ）/海德堡大学医院/德国转化癌症研究联盟（DKTK）开发的DKFZ分类器，并使用其脑肿瘤分类器12.5版。该分析工具将本例归类为“畸胎瘤”甲基化类别，校准分数为 0.84632。利用minfi Bioconductor包（1.44.0版；R 4.2.2版）对IDAT数据文件的原始信号强度进行分析。通过Conumee包（1.9.0版）对拷贝数变异进行研究，结果显示12号染色体获得（图3A）。为进行详尽检查，采用了无监督非线性降维技术，具体为t分布随机邻域嵌入（t-SNE）。在t-SNE图中，肿瘤位置与非生殖细胞性生殖细胞肿瘤排列紧密（图3B），从而为肿瘤的生物学特征提供了宝贵见解。
▲图3 （A）拷贝数分析显示染色体变异，其特征是12p染色体获得，这种遗传改变常与性腺和性腺外生殖细胞肿瘤相关；（B）使用t分布随机邻域嵌入（t-SNE）图进行比较基因分析，该肿瘤的聚类模式与非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的聚类模式高度一致，从而将其从多种中枢神经系统和鼻窦肿瘤中区分开来
治疗及随访
肿瘤委员会经过商议会议后，达成共识，决定开始符合颅内未成熟畸胎瘤治疗方案的辅助治疗。所启动的方案包括三个周期的CARE方案，包含剂量为 450 mg/m²的卡铂和 150 mg/m²的依托泊苷，联合调强放疗（IMRT），分 30 次给予总剂量 54 Gy。考虑到患者高龄，研究人员决定以标准剂量的 60% 开始治疗。第一个周期耐受性良好，无明显不良反应，因此第二个周期将剂量增加到 70%。不幸的是，这一调整导致了 3 级全血细胞减少，因此第三个周期需要恢复到初始给药剂量，从而结束了治疗的化疗阶段。IMRT引起的并发症仅限于 2 级放射性皮炎/黏膜炎，通过局部干预措施得到有效控制。辅助治疗按计划完成，治疗后三年时，患者仍无复发，证明了该治疗方案的有效性和策略性调整的合理性。
文献回顾
研究人员以PubMed为主要学术文献来源，对 1950 年至 2024 年间记录的鼻腔生殖细胞肿瘤（GCTs）数据进行了全面的文献综述。检索策略采用了“鼻腔”“鼻内”和“生殖细胞肿瘤”等关键词的细致组合。此次检索共识别出 6 例病例报告，描述了从单一鼻腔肿瘤到明显延伸至鼻腔的颅内肿瘤等一系列临床表现（表1）。
▲表1 既往关于鼻内生殖细胞肿瘤的报道
第一例为一名 18 月龄女童，患有组织学证实的成熟畸胎瘤，起源于鼻中隔，表现为鼻窦和鼻腔广泛受累，与本研究中观察到的方面相似。第二例详细描述了一名 4 月龄女童，自出生起鼻孔即有带蒂肿块突出。该肿块质地坚硬、无触痛，长 5 cm，局限于鼻腔内，最初推测为畸胎瘤，但因缺少父母同意而未行组织病理学证实。第三例为一名 28 岁女性，最初表现为左下颌下区淋巴结转移，后经病理学评估诊断为鼻腔未成熟畸胎瘤。尽管博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）方案在肿瘤治疗中被证实有效，但患者在诊断后 11 个月死于呼吸道感染。第四例为一名 14 岁男性，表现为鼻塞和流涕症状，鼻腔内发现息肉样肿块。影像学检查显示软组织病变穿透筛板。鼻内镜鼻窦手术发现颅内硬膜外延伸，成功切除肿块并修复脑脊液漏。病理证实为未成熟畸胎瘤。辅助BEP化疗实现了 2 年无复发生存期。第五例为一名 35 岁男性，表现为癫痫发作。影像学提示颅内肿瘤从前颅底延伸至鼻窦。手术切除后，组织病理学检查显示为未成熟畸胎瘤。患者接受了BEP化疗，随后接受紫杉醇、异环磷酰胺和顺铂的复发治疗方案，实现了 6 年无复发生存。第六例为一名 27 岁女性，表现为头痛和鼻塞，影像学显示颅内和鼻腔肿块。对两个病灶的手术干预证实了符合未成熟畸胎瘤的病理结果，患者术后 6 个月保持无复发状态，无需辅助化疗或放疗。
讨 论
中枢神经系统生殖细胞肿瘤（CNS GCT）最常见的表现是生殖细胞瘤，其主要发生于中线脑结构，具体而言，按发生频率从高到低依次为松果体和神经垂体。在非生殖细胞性生殖细胞肿瘤中，未成熟畸胎瘤是一种值得注意的组织学亚型。该亚型可作为孤立的组织病理学实体出现（尤其在 6 岁以下患者中），或在其他年龄段人群中作为混合性生殖细胞肿瘤的组成部分存在。基于生殖细胞肿瘤的祖细胞——原始生殖细胞（PGCs）要在睾丸和卵巢内分化为性腺细胞这一假说，发生在这些性腺部位以外的生殖细胞肿瘤被归类为性腺外生殖细胞肿瘤，其中中枢神经系统是主要的性腺外部位。无论是性腺还是性腺外生殖细胞肿瘤，均主要见于儿童和年轻成人人群，这归因于原始生殖细胞通过逃避凋亡而持续存在，并可能在迁移过程中发生异常，在此过程中获得基因组改变。有趣的是，本讨论的病例涉及一名老年患者，被诊断为鼻腔内原发性、孤立性生殖细胞肿瘤，这是一种极为罕见的情况，值得特别关注。该临床病例未评估生殖细胞肿瘤的特征性肿瘤标志物，如人绒毛膜促性腺激素（HCG）和甲胎蛋白（AFP），而这些标志物本可有助于术前鉴别诊断。
中枢神经系统未成熟畸胎瘤的理想治疗方法仍存在争议，争论点在单纯手术切除与手术切除、化疗和放疗联合治疗之间摇摆。这一难题延伸至位于非典型部位（如鼻腔空间）的生殖细胞肿瘤的管理，其罕见性增加了治疗决策的复杂性。本病例中观察到的组织病理学特征部分与中枢神经系统未成熟畸胎瘤的典型特征一致。肿瘤主要由未成熟鳞状上皮组成，尽管该成分起源的胚层仍不明确。此外，甲基化和拷贝数分析分别显示甲基化谱和特征性12p染色体获得，与中枢神经系统畸胎瘤的发现相似。这些遗传标志物表明，鼻腔畸胎瘤与中枢神经系统畸胎瘤具有显著的生物学相似性，支持将中枢神经系统生殖细胞肿瘤治疗方案应用于本病例的合理性。免疫组化显示BRG1缺失，提示存在SMARCA4基因改变。SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合体的组成部分，该复合体是发育过程中细胞分化的关键调节因子，并对肿瘤发生过程具有抑制作用。这种特定的基因改变通常超出中枢神经系统生殖细胞肿瘤的范畴，尤其与非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤相关。免疫组化中SMARCA4改变或BRG1缺失在畸胎瘤中尚未见报道。SMARCA4缺陷型鼻鼻窦癌已被证实为一种罕见实体，其临床表现似乎更具侵袭性。鼻窦畸胎癌肉瘤是另一种鉴别诊断，也被认为是一种具有临床侵袭性的肿瘤，但本病例中未发现代表癌或肉瘤的非典型细胞，因此该诊断可能性不大。此外，本病例中未观察到此类高级别或未分化成分。然而，本病例的老年发病特点更符合该诊断。此外，有报道称畸胎癌肉瘤缺少12p获得，这有助于畸胎瘤与畸胎癌肉瘤的鉴别。尽管通过拷贝数分析未发现19p染色体缺失或特定片段缺失，但由于本例中可用DNA的数量和质量不足，突变评估受到阻碍。然而，SMARCA4基因改变可能在该肿瘤的发生中起关键作用。
考虑到患者的高龄，调整治疗强度是必要的，但个体化方案被证明是有效的。患者已保持局部和远处无复发超过三年——鉴于非生殖细胞性生殖细胞肿瘤的典型复发模式，这是一项显著成果。有报告描述未成熟畸胎瘤的三年无进展生存率和总生存率分别为 65% 和 56%。尽管研究人员迫切期待更多病例的积累，但本文记录的基因组见解和治疗结果丰富了这些罕见实体的现有知识库。通过证实将颅内生殖细胞肿瘤治疗策略应用于鼻腔生殖细胞肿瘤的可行性，本病例为不断发展的生殖细胞肿瘤管理讨论提供了有价值的视角。
总之，本文报道了一例极为罕见的鼻腔内未成熟畸胎瘤病例，并完整阐述了其基因谱和治疗策略。该鼻腔生殖细胞肿瘤表现出与中枢神经系统生殖细胞肿瘤相似的甲基化谱和基因变异，提示无论发生的解剖部位如何，其具有保守的生物学本质。这些生物学基础的一致性为含铂化疗联合局部放疗的治疗方案的有效性提供了支持，该方案在本特殊病例的肿瘤治疗中被证明起重要作用。对于此类生殖细胞肿瘤的特殊表现，有必要行进一步学术研究和积累临床见解。
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中枢神经系统肿瘤全基因组甲基化检测（基因芯片方法学），覆盖了CpG岛、启动子、编码区及增强子区域共约100万个CpG位点，筛选样本中的DNA甲基化位点，并与数据库中已知样本信息进行比较聚类分析，辅助中枢神经系统肿瘤的精准诊断及分子分型，同时包括了染色体拷贝数变异分析。
▲我司中枢神经系统肿瘤全基因组甲基化检测报告（部分）
参考文献：
Inoue S, Takami H, Tanaka S, Nomura M, Takayanagi S, Saito Y, Kikuta S, Kondo K, Matsuura R, Ikemura M, Yamazawa S, Matsutani M, Nishikawa R, Matsushita Y, Ichimura K, Saito N. Nasal immature teratoma in an elderly patient: Clinicopathological and epigenetic analogies with central nervous system counterparts, alongside genomic divergences. Neuropathology. 2025 Apr;45(2):100-108. doi: 10.1111/neup.13008. Epub 2024 Oct 2. PMID: 39359021; PMCID: PMC11962582.
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